12.AlphaGenome：原图、模型逻辑与研究范式

论文题名： Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome

期刊与年份： Nature，2026。论文原文。

范围为正文全部编号主图及其子图，包含流程示意图。Extended Data 和 Supplementary Figures 不在本次范围。页码指阅读时所用 PDF 的文件页码。

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阅读来源说明： Nature，2026；以当前 PDF 为准。

研究瓶颈怎样转化为问题

长序列模型能利用远端信息，却常只能输出较粗 bin；逐碱基模型可定位剪接和局部峰，但上下文较短。AlphaGenome 将二者冲突作为目标：在 1 Mb 背景中同时预测细粒度 RNA/可及性与较粗的接触等模态。依据设计逻辑推断，其 idea 是共享多模态序列表征，再为不同测量保留相应分辨率，而不是用一个标量混合所有非编码机制。

输入、目标与结构

原始人/鼠 DNA 与物种信息进入 U-net 编码、Transformer 和解码系统，预测 11 类测量，包括显式剪接位点、使用及连接。分块跨设备解决超长高分辨率训练，教师交叉验证与数据增强后蒸馏为单学生。学生的预测标签来自冻结教师，蒸馏是计算折中，不是新增独立实验。模型直接输出训练过的生物背景；没有标签的新环境不会自动被覆盖。以下基础轨迹、QTL 方向、候选排序及机制实例分别检验不同层次。

Figure 1：AlphaGenome 架构、训练与综合性能

Figure 1

原图来源：所用 PDF 文件第 3 页，Figure 1。点击图片可查看原图。

子图 讲什么，以及怎样理解
a 1 Mb DNA 和物种信息进入 U-net 编码/注意力/解码网络，在不同分辨率输出 11 类测量；计算跨设备分块以兼顾远程信息和细分辨率。
b 图示随机位移、反向互补等增强及交叉验证预训练，得到用于留出区域评估和后续蒸馏的教师模型。
c 学生学习冻结教师对增强及突变序列的输出，形成便于变异预测的单个蒸馏模型。
d 留出区域轨迹任务的绝对性能及相对最强竞争方法提升，检验各模态的基础预测。
e 用蒸馏模型比较变异效应任务，涵盖剪接、表达、可及性等，评价基础预测是否转为变异解释能力。

d 与 e 分别检查参考轨迹和双等位效应，避免用轨迹高相关替代变异验证。教师留出评估与最终蒸馏用途不同，实际分析要用相应版本。25/26 项达到或超过比较方法是这些基准的统计，不表示所有调控机制或疾病都被解决；模态、实验输入和零样本/监督条件必须逐项对齐。

Figure 2：轨迹及细粒度剪接预测

Figure 2

原图来源：所用 PDF 文件第 4 页，Figure 2。点击图片可查看原图。

子图 讲什么，以及怎样理解
a 人 chr19 的 1 Mb HepG2 实测/预测轨迹；不同模态从碱基级信号到接触矩阵并列，展示一致模型的覆盖范围。
b LDLR 周围 50 kb 的 RNA 覆盖、供体/受体、位点使用和连接预测，检验转录本结构细节。
c 逐模态比较人/鼠留出区域的预测—实测 Pearson 相关分布，展示不同任务的难度。
d 比较基因总体表达及标准化后组织特异表达，分别按轨迹跨基因和按基因跨轨迹评价。
e 选定组织的预测/实测剪接连接读数密度散点，检查连接使用量而非仅位点存在。

长窗口并列多模态，LDLR 放大图再看剪接细节；c–e 从示例回到总体分布。按基因跨组织和按轨迹跨基因的评价区分基因强弱与组织差异，连接读数则比只看位点存在更严格。显式输出增加可解释性，却仍不保证未见细胞的转录本比例，也不能从预测接触矩阵直接宣布物理接触确证。

Figure 3：剪接变异效应

Figure 3

原图来源：所用 PDF 文件第 5 页，Figure 3。点击图片可查看原图。

子图 讲什么，以及怎样理解
a 列出不同模型的分辨率及剪接输出，说明隐式 RNA 覆盖与显式位点/连接预测的差别。
b DLG1 外显子跳过变异，参考/替代等位基因预测与 GTEx 实测覆盖对比。
c COL6A2 新供体并破坏原供体的变异，检验新旧连接重新分配。
d U2SURP 外显子 9 的计算突变图，定位模型认为影响剪接的基序。
e 用参考/替代预测的最大位点或连接差值打分，说明剪接变异评分方法。
f 按距位点分层比较精细定位 sQTL 分类 AUPRC，评价近端与较远变异。
g 识别与异常剪接样本相关的罕见变异，比较零样本和监督集成使用方式。
h 按深内含子、同义、剪接区及 AlphaMissense 预测良性错义等类别比较 ClinVar 剪接致病分类。
i 以 MFASS 实验确认的剪接破坏变异作独立基准，比较 AUPRC。

DLG1/COL6A2 的双等位和 RNA 对照给出具体异常连接，d 的计算突变检查敏感碱基；f–i 则跨 QTL、异常样本、临床和独立实验评估。不同任务的阴性与覆盖限制不同，不能把其 AUPRC 视作可互换。监督集成需要额外标签，与零样本输出有不同使用成本；RNA 无覆盖的候选应保留未知而非强制阴性。

Figure 4：表达、增强子联系及加尾效应

Figure 4

原图来源：所用 PDF 文件第 6 页，Figure 4。点击图片可查看原图。

子图 讲什么，以及怎样理解
a 展示以目标基因 RNA 覆盖变化对变异打分的流程。
b 乙状结肠 eQTL 的预测/实测两等位基因覆盖，以及局部计算突变，说明方向及基序解释。
c 在 49 个 GTEx 组织比较 eQTL 效应大小 Spearman 相关，分开不同变异集合。
d 17,675 个精细定位 eQTL 的预测与实测效应散点；带符号相关较高，但绝对效应相关更低，提示方向预测比精确幅度更可靠。
e 比较 eQTL 增减表达方向的 AUROC。
f 按 TSS 距离分组评价方向预测，显示距离对能力的影响。
g 提高变异分数阈值，比较方向准确率与 eQTL 保留率的权衡。
h 比较模型与 eQTL 共定位能解释的 GWAS 可信集合比例，进一步按集合性质分层；模型可为缺乏统计共定位的数据提供候选方向。
i 以零样本及监督方式区分因果 eQTL 与非因果变异，比较 AUROC。
j 按增强子距离比较 CRISPRi 验证联系的 AUPRC，并检验梯度分数加入 rE2G 的价值。
k 按距加尾位点阈值比较 paQTL 分类 AUPRC，检验表达外的 RNA 加工效应。

方向、绝对幅度和因果候选排序被分开是本图最重要的读法。d 带符号相关较好而绝对量较弱，表明方向一致不等于效应幅度校准。g 明示阈值与保留率，h 为 GWAS 可信集合提供候选，但不是把所有模型高分变异升级为遗传因果。j 的 CRISPRi 与 k 的加尾使表达读出获得机制边界。

Figure 5：可及性及 SPI1 结合变异

Figure 5

原图来源：所用 PDF 文件第 7 页，Figure 5。点击图片可查看原图。

子图 讲什么，以及怎样理解
a 中心遮罩评分示意，比较局部参考/替代可及性或 ChIP 信号。
b 跨 QTL 类型及祖源比较因果变异分类平均精确率。
c 比较效应大小的 Pearson 相关，检查模型能否量化可及性改变。
d 非洲祖源 caQTL 的预测/实测效应，带符号相关 0.74、绝对值相关 0.45。
e 挑选 d 的两个例子展示预测 DNase 的 ALT–REF 局部变化。
f 上述例子的两等位基因计算突变序列图提示 TF 基序受到改变。
g SPI1 结合 QTL 的预测/实测效应相关，检验转录因子结合变化。
h 选定 SPI1 QTL 的 ChIP 预测差异轨迹，定位结合峰变化。
i 两等位基因序列贡献提示 SPI1 或相关基序的形成/破坏，提供机制假设。
j 在 CAGI5 MPRA 上比较零样本、单模态及多模态回归预测相关，评估多种输出组合的价值。

局部遮罩让 caQTL/ChIP 评分聚焦峰改变；跨祖源检查减少单一人群局限。带符号 0.74 与绝对 0.45 的差异再次提示幅度不应过度解释。SPI1 基序实例适合提出小胶质相关候选，却来自所测细胞/实验，不能直接当 AD 功能标签。j 的多模态回归属于额外监督，必须按独立区域或研究验证。

Figure 6：跨模态解释致病调控变异

Figure 6

原图来源：所用 PDF 文件第 8 页，Figure 6。点击图片可查看原图。

子图 讲什么，以及怎样理解
a 概括 T-ALL 中不同非编码突变影响 TAL1 的位置及类型。
b 癌症相关插入在 CD34+ CMP 中的多模态 ALT–REF 预测，显示 7.5 kb 外 TAL1 表达被提高。
c 比较致癌插入与长度匹配随机 indel 的 TAL1 表达分数，检验已知致癌变异是否有更强信号。
d 多模态变异效应热图，将表达、可及性、组蛋白及接触改变并列，显示同一变异的多层调控后果。
e 对原始与插入序列的多种输出计算突变，检验形成 Myb 相关调控基序的机制。
f 在孟德尔/复杂性状候选因果与对照中，统计仅局部、仅表达、多模态高分比例；更严格阈值增加富集但降低召回。

TAL1 插入与长度匹配随机 indel 比较，检验模型是否不仅察觉‘序列长度变化’，还捕捉具体调控语义。多模态方向一致与新 Myb 相关基序支持既有机制复现，但同一模型多个输出并非多份独立实验。f 用候选和对照的富集检验扩展覆盖，同时阈值提高牺牲召回；不能将跨模态一致当作确定病因。

Figure 7：模型设计消融

Figure 7

原图来源：所用 PDF 文件第 9 页，Figure 7。点击图片可查看原图。

子图 讲什么，以及怎样理解
a 改变输出分辨率，比较可及性、表达及剪接任务，说明细分辨率的收益因任务而异。
b 分别改变训练长度、推理长度及二者匹配长度，检查长程信息改善哪些预测。
c 比较多模型平均与单模型蒸馏，随教师数量检查性能和单模型使用效率。
d 只让单类模态更新共享表示，与完整多模态模型比较；检验不同任务互相帮助或限制的程度。

分辨率、窗口长度、教师数量和任务更新消融分别回答哪项设计贡献在哪个任务。提高细分辨率尤其适合剪接和局部可及性，长上下文更适合远端联系；多模态也可能互相限制。性能收益因此应定位到具体瓶颈。资源受限的研究应引用这些消融选择适合的输出，而不是默认最大窗口和所有模态总是最划算。

我的理解与可迁移设计

可迁移的是以机制定义评价，而非追求统一模型的口号。AD 候选先核对等位与构建，再分别读取可及性、结合、表达、剪接的预测，最后用真实 MPRA 或 QTL 检查哪层最可靠。多输出一致能帮助优先级，但仍是同一训练体系中的相关预测，不是正交实验。16 GB 首轮适合少量候选推理或固定特征小头，不能承诺重现跨设备全模型训练；模型高分和遗传显著性也应作为两类证据分别报告。

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